利蘭·哈特韋爾（美國科學(xué)家，發(fā)現(xiàn)控制細(xì)胞周期的一類特異基因）

利蘭·哈特韋爾，生于1939年，在美國西雅圖的弗雷德·哈欽森癌癥研究中心工作，他因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了控制細(xì)胞周期的一類特異基因而受獎(jiǎng)。其中一個(gè)叫“啟動(dòng)器”（start）的基因?qū)刂泼總€(gè)細(xì)胞周期的初始階段具有主要作用。哈特韋爾還引入了一個(gè)概念“檢驗(yàn)點(diǎn)”（checkpoint），對(duì)于理解細(xì)胞周期很有幫助。榮獲2001年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

基本簡(jiǎn)介

利蘭·哈特韋爾（LelandH.Hartwell1939—）1939年10月30日出生于美國洛杉磯。獎(jiǎng)項(xiàng)：生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

獲獎(jiǎng)時(shí)間：2001年。

獲獎(jiǎng)理由：發(fā)現(xiàn)了控制細(xì)胞周期的關(guān)鍵物質(zhì)。

經(jīng)歷

利蘭·哈特韋爾在他10歲左右的時(shí)候，就對(duì)一些事物有著強(qiáng)烈的好奇心，常常采集動(dòng)物標(biāo)本像蝴蝶、青蛙、蛇和蜘蛛等，了解一些他感興趣的問題。進(jìn)入高中后，比較擅長(zhǎng)數(shù)學(xué)、物理和機(jī)械繪圖，希望成為一名工程師。高中畢業(yè)，哈特韋爾先進(jìn)入一個(gè)1—2年制的短期大學(xué)學(xué)習(xí)，導(dǎo)師看他非常好學(xué)，鼓勵(lì)他轉(zhuǎn)到加里弗尼亞理工技術(shù)學(xué)院。經(jīng)過考試，他在大學(xué)二年級(jí)進(jìn)入該大學(xué)學(xué)習(xí)。大學(xué)期間他主修物理學(xué)，但不時(shí)聽生物學(xué)的講座課，特別是選修了噬菌體遺傳學(xué)后，使他對(duì)生物學(xué)有了一定的了解。 另外他自己花大量的時(shí)間學(xué)習(xí)化學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)，并閱讀了噬菌體遺傳學(xué)和基因調(diào)控的相關(guān)原始文獻(xiàn)。

科研成果

美國弗里德-哈特金森癌癥研究中心的科研人員利蘭·哈特韋爾(LelandHartwell)、英國皇家癌癥研究基金會(huì)的保羅·納斯(PaulNurse)與他的同事蒂莫西·亨特(TimothyHunt)共同獲得了2001年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。三位科學(xué)家在有關(guān)控制細(xì)胞循環(huán)的研究中做出重要發(fā)現(xiàn)，他們確認(rèn)了控制包括植物、動(dòng)物和人類真核細(xì)胞在內(nèi)的主要分子。這一基本發(fā)現(xiàn)對(duì)于了解細(xì)胞的生長(zhǎng)具有深遠(yuǎn)的意義。他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)于了解癌細(xì)胞中的染色體缺陷如何產(chǎn)生非常重要。這一發(fā)現(xiàn)找出了細(xì)胞循環(huán)控制出現(xiàn)缺陷時(shí)可能導(dǎo)致的染色體改變以及可能最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的成，因此這在研究癌癥治療方面開創(chuàng)了新的方向。

榮獲2001年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三名科學(xué)家所作出的重大貢獻(xiàn)在于發(fā)現(xiàn)了具有調(diào)節(jié)包括酵母、植物、動(dòng)物和人類等所有真核有機(jī)體中細(xì)胞周期的關(guān)鍵分子，這些基礎(chǔ)性研究對(duì)研究細(xì)胞發(fā)育具有重要意義。細(xì)胞周期中控制過程中出現(xiàn)的缺陷可以導(dǎo)致癌細(xì)胞中染色體的變異。三名科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)可以用于“腫瘤診斷”，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，有可能為治療癌癥開辟新的途徑。

美國弗里德-哈特金森癌癥研究中心的科研人員利蘭·哈特韋爾的發(fā)現(xiàn)在于找到了一種控制細(xì)胞循環(huán)的特定類型基因。其中一種名為"start"的基因?qū)τ诳刂泼總€(gè)細(xì)胞循環(huán)的開始具有重要作用。

哈特韋爾的貢獻(xiàn)，一是提供了一系列控制細(xì)胞擴(kuò)散的重要基因，這對(duì)于今天解讀和使用基因序列數(shù)據(jù)具有重要意義；二是他為了解這些基因如何合作以控制細(xì)胞分裂提供了一個(gè)邏輯框架。也就是說，他不但編制了基因目錄，而且解釋了基因是如何工作的。哈特韋爾的細(xì)胞周期生物學(xué)使他贏得了多項(xiàng)美國和國際科學(xué)獎(jiǎng)。

利蘭·哈特韋爾30年前就開始研究酵母細(xì)胞，是酵母基因?qū)W的奠基人。他是總部設(shè)在西雅圖的哈欽森癌癥研究中心的主任。

在癌癥研究領(lǐng)域久負(fù)盛名的這個(gè)中心說，哈特韋爾將酵母作為一種模式生物體，用基因?qū)W來確定哪些基因?qū)е录?xì)胞分裂。他是世界上這樣做的第一人。

他的研究最后發(fā)現(xiàn)了從酵母到青蛙到人體的所有真核生物體的細(xì)胞分裂機(jī)制。而細(xì)胞分裂的規(guī)則，即細(xì)胞何時(shí)和怎樣增殖或變化，這一過程又怎樣出錯(cuò)，可以幫助人類了解癌細(xì)胞突變和開發(fā)預(yù)測(cè)、控制或轉(zhuǎn)變這種癌變的方法。哈欽森中心目前正在使用哈特韋爾的酵母基因?qū)W來開發(fā)治療癌癥和其他疾病的藥物。

哈特韋爾的細(xì)胞周期生物學(xué)使他贏得了多項(xiàng)美國和國際科學(xué)獎(jiǎng)。他也是哈欽森癌癥研究中心的第二位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。

科研

細(xì)胞發(fā)現(xiàn)

2001年度諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了美國西雅圖富欽森癌癥研究中心的利蘭·哈特韋爾（LelandH.Hartwell）、英國倫敦皇家癌癥研究基金會(huì)的保羅·納斯（PaulNurse)和提莫西·亨特（TimothyHunt）三位科學(xué)家，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子”。他們采用遺傳學(xué)和生物化學(xué)的方法，確定了在真核生物中控制細(xì)胞周期的兩種因子：細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）和細(xì)胞周期蛋白。這一重大發(fā)現(xiàn)在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的諸多方面具有重要的意義。他發(fā)現(xiàn)了大量控制細(xì)胞周期的基因，其中一種被稱為“START”的基因?qū)刂聘鱾€(gè)細(xì)胞周期的最初階段具有決定性的作用。哈欽森癌癥研究中心說，哈特韋爾30年前就開始研究酵母細(xì)胞，是酵母基因?qū)W的奠基人，他將酵母作為一種模式生物體，用基因?qū)W來確定哪些基因?qū)е录?xì)胞分裂。哈特韋爾研究酵母細(xì)胞，是因?yàn)榻湍讣?xì)胞操作起來比人體細(xì)胞要簡(jiǎn)易得多。但在30年前這是一個(gè)相當(dāng)異端的觀念，當(dāng)時(shí)只有他企圖通過觀察酵母細(xì)胞來了解控制細(xì)胞生長(zhǎng)變化的基因。

細(xì)胞周期

利蘭·哈特韋爾細(xì)胞是構(gòu)成生物體的基本結(jié)構(gòu)單位和功能單位。細(xì)胞進(jìn)行分裂是細(xì)胞生長(zhǎng)的重要環(huán)節(jié)。細(xì)胞通過細(xì)胞周期，完成分裂，進(jìn)行增殖以繁衍后代。細(xì)胞周期大致可分為4個(gè)時(shí)相，即G1期、S期、G2期和M期。細(xì)胞周期的不同時(shí)相具有高度精確的協(xié)調(diào)性，細(xì)胞必須在完成上一次時(shí)相后才能進(jìn)入下一次時(shí)相。一個(gè)細(xì)胞周期結(jié)束，不僅細(xì)胞數(shù)量增加為二，而且將染色體準(zhǔn)確無誤地遺傳給分裂出的子細(xì)胞。這一過程的任何缺陷都將導(dǎo)致遺傳信息的改變，最終導(dǎo)致癌變。

這三位科學(xué)家的研究工作有著一定的連貫性，為揭示細(xì)胞周期調(diào)控的分子機(jī)理做出了共同的貢獻(xiàn)。哈特韋爾是最早關(guān)注細(xì)胞周期的人，并試圖探究其控制機(jī)理。

19世紀(jì)建立的細(xì)胞理論，恩格斯稱之為那個(gè)世紀(jì)的三大發(fā)現(xiàn)之一。細(xì)胞是生物體的結(jié)構(gòu)單位和功能單位。所有生物體均由通過分裂而成倍增加的細(xì)胞所組成。一個(gè)成年人大約擁有100萬億個(gè)細(xì)胞，而這些細(xì)胞都源于一個(gè)受精卵細(xì)胞。同時(shí)，成年人肌體中大量的細(xì)胞還通過不斷的分裂產(chǎn)生新細(xì)胞，以取代那些死亡細(xì)胞。而細(xì)胞的分裂必須具備這樣的條件：長(zhǎng)大到一定的程度，必須能復(fù)制染色體，并能準(zhǔn)確無誤地把不同的染色體遺傳給兩個(gè)子細(xì)胞。這些不同的生長(zhǎng)進(jìn)程均在細(xì)胞周期中相互協(xié)調(diào)完成。

好奇與起點(diǎn)

在他10歲左右的時(shí)候，就對(duì)一些事物有著強(qiáng)烈的好奇心，常常采集動(dòng)物標(biāo)本像蝴蝶、青蛙、蛇和蜘蛛等，了解一些他感興趣的問題。進(jìn)入高中后，比較擅長(zhǎng)數(shù)學(xué)、物理和機(jī)械繪圖，希望成為一名工程師。高中畢業(yè)，哈特韋爾先進(jìn)入一個(gè)1—2年制的短期大學(xué)學(xué)習(xí)，導(dǎo)師看他非常好學(xué)，鼓勵(lì)他轉(zhuǎn)到加里弗尼亞理工技術(shù)學(xué)院。經(jīng)過考試，他在大學(xué)二年級(jí)進(jìn)入該大學(xué)學(xué)習(xí)。大學(xué)期間他主修物理學(xué)，但不時(shí)聽生物學(xué)的講座課，特別是選修了噬菌體遺傳學(xué)后，使他對(duì)生物學(xué)有了一定的了解。另外他自己花大量的時(shí)間學(xué)習(xí)化學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)，并閱讀了噬菌體遺傳學(xué)和基因調(diào)控的相關(guān)原始文獻(xiàn)。1961年大學(xué)畢業(yè)后，進(jìn)入麻省理工大學(xué)，師從于保里斯·馬伽沙尼克（BorisMagasanik）研究基因的調(diào)控，1964年獲得博士學(xué)位。這期間弗朗索瓦·雅格布（FrancoisJacob）和雅克·莫諾（JacquesMonod）發(fā)表了乳糖操縱子的著名研究，哈特韋爾決定把細(xì)胞生長(zhǎng)控制的研究作為他博士后的工作。經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)，他了解到雷那托·杜貝克（RenatoDulbecco）實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行這方面的研究。1964—1965年在沙克學(xué)院雷那托·杜貝克實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行多形瘤病毒感染細(xì)胞的研究。1965年任加州大學(xué)歐文學(xué)院副教授；1968年，任華盛頓大學(xué)教授；1997年至今任富欽森癌癥研究中心主任。

正如他自己所說的：我研究的沖動(dòng)來自于想對(duì)癌癥的了解，希望搞清楚控制細(xì)胞分裂的基因。1965年哈特韋爾進(jìn)入加州大學(xué)歐文學(xué)院擔(dān)任教職。當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室正在籌備中，他在圖書館查找資料，發(fā)現(xiàn)一些人用酵母菌從事細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)的研究，他感到用簡(jiǎn)單的酵母菌作為動(dòng)物細(xì)胞模型要比哺乳動(dòng)物細(xì)胞好。但他對(duì)酵母菌一無所知。他就親自向加州大學(xué)柏克萊分校和華盛頓大學(xué)的兩位酵母菌研究大師唐那德·C.霍夫恩（DonaldC.Hawthorne）和赫希爾·諾曼（HerschelRoman）學(xué)習(xí)酵母菌的操作方法。

70年代初，他開始用芽殖酵母菌（Saccharymtcescerevisiae）為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠硌芯考?xì)胞周期。他和他的研究小組建立并分離了1000多種溫度敏感突變體。這些突變體能在室溫下生長(zhǎng)而不能在36℃下生長(zhǎng)。在限制溫度下，分析高分子的合成和細(xì)胞分裂情況。在研究中，他們從中分離出一些容易發(fā)生變化的突變株，發(fā)現(xiàn)有些突變能停止在特定的細(xì)胞周期時(shí)相。三年后，他轉(zhuǎn)到華盛頓大學(xué)，在那里他的幾位學(xué)生與他共同繼續(xù)進(jìn)行細(xì)胞周期的研究。他的學(xué)生白里安·里德(B.Reed)采用顯微射影技術(shù)從細(xì)胞形態(tài)上確定細(xì)胞處于周期的哪一個(gè)時(shí)期。利用這種方法，他們成功地分離出上百個(gè)涉及細(xì)胞周期調(diào)控的基因，并命名為cdc（celldivisioncycle）基因，其中特別重要的是cdc28基因。他認(rèn)為借助于高分辨率的電子顯微鏡能對(duì)這些基因有更多的了解。

他的學(xué)生布雷克·拜爾斯（BreckByers）積極參與了這一工作，并提出觀察紡錘體和它的極性。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)cdc28基因突變時(shí)，細(xì)胞周期會(huì)停止在G1晚期的“start”關(guān)卡處，一旦細(xì)胞通過這一關(guān)卡便開始進(jìn)行DNA的復(fù)制，因此認(rèn)為CDC28蛋白質(zhì)是一種控制細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期的重要蛋白質(zhì)。所以哈特韋爾將cdc28基因稱為“起點(diǎn)”（start）基因。哈特韋爾認(rèn)為，當(dāng)細(xì)胞達(dá)到特定的大小時(shí)，CDC28才發(fā)揮作用，但一次CDC28事件完成后，細(xì)胞將完成導(dǎo)致很少細(xì)胞生長(zhǎng)的剩余的時(shí)相，即完成一個(gè)細(xì)胞周期。所以cdc28基因?qū)?xì)胞周期中的特定轉(zhuǎn)換是必需的。

在哈特韋爾研究的時(shí)候，20世紀(jì)70年代中期英國保羅·納斯（PaulNurse）等人以裂殖酵母（Saccharymtcespombe）為實(shí)驗(yàn)材料，在哈特韋爾研究的基礎(chǔ)上，同樣發(fā)現(xiàn)了許多細(xì)胞周期的調(diào)控基因，其中cdc2在細(xì)胞分裂調(diào)控中起著重要的作用，它控制細(xì)胞從G2期進(jìn)入M期。他們分離和克隆了cdc2基因。1987年，納斯小組從人體中分離了與cdc2相對(duì)應(yīng)的基因，發(fā)現(xiàn)該基因編碼一種蛋白質(zhì)稱為細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDK蛋白）。此后，他們?cè)谌梭w中又發(fā)現(xiàn)了幾十種不同的CDK分子。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)cdc2和cdc28都編碼一個(gè)34KD的蛋白激酶，促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)行。而基因weel和cdc25分別表現(xiàn)為抑制和促進(jìn)CDC2的活性。所以CDK蛋白是一種調(diào)控細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子。1980年，哈特韋爾小組成員、他的學(xué)生史蒂夫·里德（SteveReed）等克隆了cdc28基因，并建立了專門的實(shí)驗(yàn)室研究蛋白激酶。

1983年提莫西·亨特（TimothyHunt）以海膽卵為實(shí)驗(yàn)材料，發(fā)現(xiàn)在其卵裂過程中兩種蛋白質(zhì)的含量隨細(xì)胞周期而變化，在每一輪間期開始合成，G2/M時(shí)達(dá)到高峰，M結(jié)束后突然消失，下輪間期又重新合成，他將其命名為周期蛋白(cyclin)。后來人們?cè)谇嗤?、爪蟾、海膽、果蠅和酵母中均發(fā)現(xiàn)類似的情況，各類動(dòng)物來源的細(xì)胞周期蛋白mRNA均能誘導(dǎo)蛙卵的成熟。1988年M.J.洛卡（M.J.Lohka）純化了爪蟾的細(xì)胞周期蛋白，經(jīng)鑒定由32KD和45KD兩種蛋白組成，二者結(jié)合可使多種蛋白質(zhì)磷酸化。后來納斯（1990）進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明：32KD的蛋白質(zhì)是CDC2的同源物，而45KD的蛋白質(zhì)是cyclinB的同源物，從而將細(xì)胞周期三個(gè)領(lǐng)域的研究聯(lián)系在一起。周期蛋白是細(xì)胞生長(zhǎng)分裂過程中必需的蛋白，其含量隨生長(zhǎng)分裂的循環(huán)周期，在不同階段有所不同，并影響CDK的作用。

哈特韋爾小組進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，正常的酵母細(xì)胞中大約105個(gè)細(xì)胞會(huì)有一個(gè)細(xì)胞發(fā)生一條染色體的丟失，他們想知道任何細(xì)胞周期功能的限制是否將改變這種保真性。他與學(xué)生大衛(wèi)·史密斯（Davidsmith）一起研究了細(xì)胞在它們最高許可溫度下生長(zhǎng)時(shí)，溫度敏感性突變中的染色體丟失，重組和突變，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)突變中染色體丟失，重組或者突變的比率大大地提高了。

利蘭·哈特韋爾(左)

研究小組的特德·威納（TedWeiner）利用在輻射和誘導(dǎo)物質(zhì)作用下，酵母細(xì)胞的細(xì)胞周期被同步阻止，觀察放射敏感性突變，來確定有什么隨細(xì)胞周期對(duì)放射的反應(yīng)而改變。他很快發(fā)現(xiàn)一些放射敏感性突變已經(jīng)適應(yīng)了射線作用，不能夠阻止細(xì)胞周期。如果剔除rad9基因會(huì)消除射線對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，該實(shí)驗(yàn)證明了rad9基因的調(diào)節(jié)作用。而后他們又發(fā)現(xiàn)了其他這樣的基因。Rad9基因突變后，在沒有任何外來DNA損傷時(shí)，染色體丟失率增加了20倍。為什么染色體丟失率增加了呢？他的學(xué)生的發(fā)現(xiàn)解釋這一問題：由于放射性產(chǎn)生阻斷有絲分裂的不敏感突變，也同樣的使細(xì)胞對(duì)DNA復(fù)制缺陷引起的阻斷不敏感了。 這表明，DNA在復(fù)制中的錯(cuò)誤以極低的頻率隨機(jī)發(fā)生，在這些細(xì)胞中，檢測(cè)點(diǎn)用以保證損傷的正確修復(fù)是必需的。因此，他們提出細(xì)胞存在“檢測(cè)點(diǎn)”的構(gòu)想。所謂檢測(cè)點(diǎn)，是指具有調(diào)節(jié)功能的蛋白質(zhì)會(huì)在此時(shí)期讓細(xì)胞周期處于暫停狀態(tài)，細(xì)胞檢查DNA是否受到損傷，并修復(fù)損傷，使其進(jìn)入下一個(gè)階段。隨后他的學(xué)生們通過控制損傷DNA的修復(fù)頻率和當(dāng)細(xì)胞經(jīng)過損傷處于G1時(shí)，控制細(xì)胞進(jìn)入S期的頻率發(fā)現(xiàn)了相同的檢測(cè)點(diǎn)基因。

哈特韋爾對(duì)細(xì)胞周期研究的重要貢獻(xiàn)表現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是發(fā)現(xiàn)了大量控制細(xì)胞周期的基因，特別是“起點(diǎn)”基因的發(fā)現(xiàn)，使人們知道該基因在控制每個(gè)細(xì)胞循環(huán)過程中的第一步起著關(guān)鍵的作用；二是細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，它對(duì)細(xì)胞在周期運(yùn)轉(zhuǎn)過程中，保證細(xì)胞正常生長(zhǎng)和分裂起著至關(guān)重要的作用。這兩大發(fā)現(xiàn)對(duì)于全面地了解細(xì)胞的生長(zhǎng)過程具有重大的意義，可在許多不同領(lǐng)域得到應(yīng)用。這一研究還證明了細(xì)胞周期調(diào)控出現(xiàn)缺陷時(shí)，可能導(dǎo)致的染色體變異以及可能最終導(dǎo)致癌變的發(fā)生，因此它為研究癌癥診斷方面開創(chuàng)了一個(gè)新的方向。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，有可能為診斷和治療癌癥開辟嶄新的途徑。

榮譽(yù)

哈特韋爾的細(xì)胞周期調(diào)控的研究使他獲得了多項(xiàng)科學(xué)獎(jiǎng)及其榮譽(yù)。

1987年他被選為美國國家科學(xué)院院士，另外他還是美國微生物學(xué)會(huì)、遺傳學(xué)會(huì)、細(xì)胞生物學(xué)會(huì)等學(xué)會(huì)的會(huì)員。獲得的獎(jiǎng)項(xiàng)有： 1994年獲美國遺傳學(xué)會(huì)獎(jiǎng)?wù)隆?/p>

1998年獲拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

2005年獲美國癌癥研究所協(xié)會(huì)杰出科學(xué)家等。他除了一直致力于細(xì)胞周期和癌癥的研究外，還在世界各地講學(xué)。他被中國清華大學(xué)聘為名譽(yù)教授。

2004年8月還曾在清華作了“我們能為癌癥的早期檢測(cè)做些什么”的學(xué)術(shù)報(bào)告。